Denise Faustman, MD, PhD, je v mnohých kruhoch známa ako jedna z najkontroverznejších osobností vo výskume liečby cukrovky 1. typu (T1D). Svojou prácou získala milióny dolárov a vlny nádeje, ale vedecká komunita sa jej tiež účinne vyhýbala. Napriek tomu sa pohybuje vpred so svojím inovatívnym prístupom k liečbe založeným na vakcínach, ktorý ju nikdy nenechal odradiť.
Toto je jej príbeh.
Ako dieťa motivovaný
Dr. Faustman, ktorý sa narodil v Royal Oak v Michigane, teraz vedie laboratórium imunobiológie vo všeobecnej nemocnici v Massachusetts (MGH) a lekársku fakultu Harvard v Bostone.
Ako dieťa si Faustman pripomína, ako veľmi sa jej nepáčilo vo všeobecnom tóne a prístupe svojho pediatra.
"Bol skutočne prísny a veľa nerozprával," hovorí Faustman. "Myslel som si, že dokážem urobiť lepšiu prácu ako ten chlap."
A tak sa vydala za lekárku a urobila veľa výskumu na strednej a vysokej škole. V priebehu desaťročia po vysokej škole získala Faustman MD, PhD a postdoktorandské tituly, ktoré vždy poháňala vášeň pre výskum.
Niekoľko rokov pracovala ako praktická lekárka na diabetologickej klinike, ale pre DiabetesMine hovorí, že je pre ňu náplňou práce poskytovanie nepriaznivých správ pre pacientov, po ktorých nasledujú prednášky „Debbie Downer“ o hladine cukru v krvi, cholesterole, komplikáciách atď. Nakoniec si našla cestu späť k výskumu.
„Rád som kládol otázky, a tak som si myslel, že akademická pôda je správna cesta,“ vysvetľuje Faustman, ktorý začal pracovať na lekárskej fakulte Washingtonskej univerzity v St. Louis u legendárneho doktora Paula Estona Lacyho, známeho ako priekopnícka bunka ostrovčekov. transplantácia ako potenciálna liečba cukrovky.
Lacy bola tiež jednou z prvých vo výskume cukrovky, ktorá identifikovala a izolovala bunky vylučujúce inzulín z pankreasu potkanov.
Skoré transplantačné práce
„Moja práca s Lacy bola zameraná na to, aby sa bunka ostrovčekov stala„ neviditeľnou “, aby sa práca posunula ďalej k ľuďom, takže by sme po transplantácii nemuseli pacientom podávať imunosupresívne lieky,“ vysvetľuje Faustman.
V čase, keď Faustman odchádzal z Washingtonskej univerzity, uskutočnili v roku 1989 prvú transplantáciu buniek ostrovčekov s nádejou, že liečba T1D bude za rohom. Tento výskum tiež významne prispel k vytvoreniu organizácie JDRF zameranej na T1D.
"Bolo to jediné miesto na svete, ktoré izolovalo ostrovčekovú bunku," hovorí Faustman. "MGH a Harvard ma prijali - dali ma do laboratória, aby som zahájil izoláciu a transplantáciu ostrovčekových buniek."
Faustmanova ranná transplantácia buniek ostrovčekov sa zamerala na vkladanie ostrovčekov u pacientov s T1D, ktorí tiež podstúpili transplantáciu obličky.
"Zistili sme, že ak už boli na tom mizernom - imunosupresívnych liekoch - na transplantáciu obličky, bola to dobrá príležitosť na transplantáciu ostrovčekových buniek."
Počas niekoľkých týždňov až pár mesiacov Faustman a jej tím na Harvarde zistili, že bunky ostrovčekov sú mŕtve, zatiaľ čo oblička stále dobre funguje.
"Pravdepodobne sme vykonali 8 až 12 transplantácií, kým sme nemali úplne zlú odpoveď," pripomína Faustman.
Dnes, vzhľadom na to, čo vieme o prebiehajúcom útoku imunitného systému na bunky pankreasu, nie je tento výsledok prekvapivý. V tom čase - koncom 80. a začiatkom 90. rokov - však vedci zaoberajúci sa cukrovkou fungovali za predpokladu, že imunitný systém zaútočil iba raz, a to v čase stanovenia diagnózy.
Podvádzanie komunity
"Keď som videl toľko neúspešných transplantácií, povedal som:‘ Hej, počkaj chvíľu. Jednoznačne sa tu stále vyskytuje autoimunitný problém, “pripomína Faustman. "To bola moja prvá skúsenosť so vzbĺknutím komunity." Iba predpokladali, že autoimunita zmizla, ale bolo pár ľudí, ktorí zdvihli ruky a poukázali na to, že autoimunita je stále veľkým problémom a neboli sme veľmi populárni. “
Iste, v priebehu nasledujúceho desaťročia sa všeobecne prijala myšlienka, že u ľudí s T1D pokračuje autoimunita.
"Keď sme začali hovoriť, že bunky ostrovčekov nie sú liekom na cukrovku, vtedy som sa mal naučiť celý 'drž hubu', ak pôjdeš proti tomu, kam idú peniaze."
Faustman začala svoj nekonvenčný prístup zameraním na generickú vakcínu Bacillus Calmette Guerin (BCG) kvôli známej indukcii tumor nekrotizujúceho faktora (TNF) a T-regulačných buniek, ktoré majú schopnosť zabíjať zlé T-bunky spôsobujúce T1D.
Jej prvé výsledky u laboratórnych myší vyvolali veľké vzrušenie, ale keďže iní vedci nedokázali reprodukovať jej výsledky, začala sa medzi vedeckou komunitou šíriť skepsa. JDRF, hlavný donor výskumu liečenia, ju odmietla podporiť.
Napriek tomu začala prvé imunitné intervenčné klinické štúdie u ľudí s dlhodobým diabetom, nielen u ľudí s novým ochorením.
V roku 2018 vydali JDRF a Americká asociácia pre cukrovku (ADA) bezprecedentným krokom spoločné vyhlásenie, v ktorom varovali komunitu, aby sa svojím výskumom príliš nevzrušovala. Poznamenali, že jej štúdie boli veľmi malé a „zistenia vedú k myšlienkam podnetným otázkam, ale nie k definitívnym odpovediam“, ktoré sú potrebné skôr, ako bude možné jej prácu všeobecne označiť za úspešnú.
Prielom alebo nie?
Ale Faustman hovorí, že ak sa pozriete na veľa objavov, ktoré ona a jej kolegovia v priebehu rokov dosiahli, boli v tom čase často vyvrátené a potom prijaté o 10 rokov neskôr, keď ďalší výskumníci dobehli rýchlosť.
Poskytuje zoznam príkladov raných vedeckých dogiem, ktoré Faustman a jej kolegovia napadli - čo sa neskôr ukázalo ako pravdivé:
- Identifikácia imunitného systému stále útočí na beta bunky produkujúce inzulín dlho po počiatočnej diagnóze
- Identifikácia T1D je výsledkom dobre prijatých úloh pre bunky CD4 do značnej miery spôsobená zmenami v „zmedukovaných“ bunkách CD8.
- Potvrdenie hormónu TNF môže zabiť „zlé“ bunky CD8 a indukovať užitočné regulačné T-bunky
- Identifikácia väčšiny ľudí s T1D pokračuje v vylučovaní rôzneho množstva inzulínu a C-peptidov po celé desaťročia po počiatočnej diagnóze
- Identifikačné bunky ostrovčekov majú markery HLA triedy 1, ktoré sledujú zlý vývoj T-buniek a objavenie „následného intracelulárneho defektu v dráhe citlivej na TNF“.
- Zobrazuje TNF indukovaný BCG, ktorý reverzuje T1D v konečnom štádiu u myší
„Vždy sme sa snažili robiť inovatívne veci,“ hovorí Faustman, ktorý pokračuje v napredovaní aj napriek nedostatku širšej podpory výskumnej komunity T1D.
„Takmer každý zásadný prielom v histórii medicíny sa začal kontroverzne. Nezaujíma ma, čo ľudia hovoria, ak je to úprimné, “dodáva Faustman. „Ako povedal Daniel Moynihan:„ Každý má právo na svoj vlastný názor, nie však na svoje vlastné fakty. ““
Obhajca a autor cukrovky James Hirsch zhrnul Faustmanovu kontroverziu takto: „Vo svete neoblomných vied je nekonvenčným mysliteľom, robí experimenty, ktoré nikto iný nerobí, a svoj život zasvätila tejto veci. Volá aj perie, pretože propaguje svoju prácu a priťahuje pozornosť. Flamboyance nie je vo vede obdivovaná a niektoré útoky proti nej boli osobné a nespravodlivé. Ale jej väčší problém a dôvod, prečo JDRF v priebehu rokov odmietala jej požiadavky, sa sústreďuje na reprodukovateľnosť jej výskumu a celkovú spoľahlivosť jej práce. “
Financovanie jej práce: Nečakaný vzťah
Po tom, čo miliardár Lee Iacocca stratil kvôli komplikáciám T1D svoju manželku Mary McCleary, bol odhodlaný investovať časť svojho majetku do hľadania liečby tejto choroby a založil nadáciu Iacocca Family Foundation.
Iacocca, ktorý bol známy predovšetkým vývojom Fordu Mustang, bol úspešným výkonným riaditeľom automobilky Ford Motors a zaslúžil sa tiež o oživenie spoločnosti Chrysler Corporation v 80. rokoch.
"Jedného dňa som vo svojej kancelárii a tento človek sa objaví," pripomína Faustman. Bol to George Cahill, známy výskumník cukrovky, vyššie vedenie v Joslin Diabetes Center v Bostone a bývalý prezident Howard Hughes Medical Institute.
„Povedal:„ Skutočne sa zaujímam o vašu prácu a páči sa mi skutočnosť, že sa zaujímate o ľudskú imunológiu, “pripomína Faustman. "Povedal, že si ho [Iacocca] vybral, aby našiel mladých ľudí, ktorí robia inovatívne veci."
Výsledkom bol malý grantový program zameraný na diabetické lymfocyty - a rodinná nadácia Iacocca odvtedy finančne prispieva na jej výskum, vrátane paušálnej sumy 10 miliónov dolárov na jej klinické skúšky fázy I.
Medzi týmto a ďalšími súkromnými darcami získala laboratórium Faustman v priebehu rokov viac ako 22 miliónov dolárov a naďalej aktívne zhromažďuje finančné prostriedky.
Začíname s vakcínou BCG
Vakcína BCG, na ktorú sa zameriava Faustmanov výskum cukrovky, existuje už viac ako 100 rokov a je známa predovšetkým svojou schopnosťou chrániť ľudí pred tuberkulózou.
Spočiatku sa použitie BCG na liečbu T1D uskutočňovalo s nádejou, že zastaví imunitný systém v ničení cenných beta-buniek produkujúcich inzulín.
Ale začiatkom roku 2000 sa Faustman zamerala na využitie BCG na zvýšenie hladín hormónu známeho ako TNF. Je dokázané, že ľudia s autoimunitným ochorením majú nedostatok TNF. Zvyšovaním TNF sa Faustman zameral na elimináciu usmrcovania T-buniek beta-bunkami a na zvýšenie množstva T-regulačných buniek, ktoré by potom pomohli pankreasu produkovať nové beta-bunky.
Najprv sa Faustman pokúsil nájsť výrobcu liekov, aby prediskutoval výrobu nového zdroja TNF, ale zistili, že je to príliš nákladné a po podaní v ľudskom tele trvá len pár minút a potenciálne smrteľné, ak ste ich dostali príliš veľa.
"BCG vakcína je na druhej strane jednoduchý liek používaný na vakcíny po celom svete, tak prečo sa to pokúšame znovu vytvoriť?" Pýta sa Faustman.
Súdny proces s Faustmanovou fázou I.
V pokusoch na myšiach bola vakcína BCG účinná u diabetických myší blízko smrti, takže Faustman porušil normu vo výskume cukrovky a vybral si ľudí s dlhodobým diabetom, aby sa zúčastnili jej fázy I, ktorá sa začala v roku 2007.
„V tom čase sme sa obávali, že nebudeme mať rozpočet na nábor nových pacientov,“ hovorí Faustman.
Nakoniec mohli vakcínu BCG použiť na liečbu T1D u 9 účastníkov - z ktorých všetci žili s touto chorobou 15 až 20 rokov. Prvé výsledky boli ohromujúce.
Po 22 týždňoch nedošlo k žiadnym zmenám vo výsledkoch A1C ani v produkcii inzulínu. Faustman našiel malé zmeny v biomarkeroch, ako sú T-regulačné bunky a C-peptidové bunky. Bez ohľadu na to tvrdí, že tieto zistenia by neboli pocitom veľkého víťazstva pre tých, ktorí žijú s každodennou záťažou T1D.
Približne v rovnakom čase bol zverejnený výskum využívajúci vakcínu BCG u pacientov s novo vzniknutou sklerózou multiplex, ktorý bol pôsobivý.
„Tieto údaje ukázali, že BCG predchádzal relapsom, čo pri MRI ukazovalo, že lézie [na mozgu] nepostupujú a niektoré sa dokonca zvrátia,“ pripomína Faustman. „A tieto nálezy sa vyskytli po roku dva a roku tri od začiatku liečby BCG. BCG zastavuje chorobu a vedie k zotaveniu mozgu. “
Tento výskum viedol Faustmanovú k opätovnému otvoreniu vlastnej štúdie BCG, ktorá sa uzavrela po dokončení plánovaného 22-týždňového pokusu.
„Pozreli sme sa na naše údaje a pomysleli sme si:„ Prečo by sme si mysleli, že klinicky zmysluplné údaje uvidíme za 22 týždňov? “Uvedomili sme si, že túto štúdiu musíme znovu otvoriť a pozrieť sa na dlhodobejšie výsledky.“
Iste, keď priviedli každého účastníka späť tri až štyri roky po očkovaní BCG, zistili významné zmeny.
„Začali sme pohľadom na ich A1C,“ vysvetľuje Faustman, „a nebolo to jemné zistenie.“
Tri roky po podaní BCG zaznamenal každý účastník kdekoľvek od 10 do 18 percent zníženie A1C a jeho potreba inzulínu sa znížila najmenej o tretinu.
Hovorí, že veľa ľudí spochybnilo jej výber, aby namiesto novodiagnostikovaných zahrnula aj dlhodobých pacientov. Jej odpoveď: „Existuje viera, že akonáhle túto chorobu dostanete a máte ju už roky, je neskoro. Nie je to však to, čo chce verejnosť: Liečba ľudí, ktorí už roky a roky trpia cukrovkou? “
Ďalším kritickým bodom bola veľkosť vzorky iba deviatich pacientov. „Keď uvidíte malú štúdiu s obrovskou štatistickou významnosťou, znamená to, že všetci odpovedali na liečbu,“ hovorí.
Faustman a jej tím tiež čakali rok na zverejnenie výsledkov svojej štúdie fázy I a neskôr vykonali komplexnejšie päťročné sledovanie zverejnené v roku 2018. Hovorí, že „sa bránili zverejňovaniu zistení, kým sme lepšie nepochopili, čo viedlo k stabilné a dlhodobé úpravy hladín cukru v krvi a tretinový pokles potreby inzulínu. “
Skúmanie jej vlastných výsledkov
"Pozreli sme sa pozorne na to, čo pankreas robí podaním glukagónu a odberom krvi." Sekrécia inzulínu sa prejavila iba nepatrne. V žiadnom prípade by táto malá suma nemohla vysvetliť pokles A1C z 8,5 na 7,0 percent, “vysvetľuje Faustman.
"Išlo o zmenu inzulínovej rezistencie?" pripomína Faustmana ich ďalší špekulatívny odhad.
Testovanie bolo nákladné, preto poslali séra pacientov do Metabolonu, jedinečného laboratória, ktoré analyzuje biochémiu, genetiku a ďalšie.
Výsledky: žiadne významné zmeny v inzulínovej rezistencii pri hodnotení metabolitov v súlade s touto metabolickou zmenou.
Zistili však, že došlo k obrovskému zvýšeniu „purínového metabolizmu“. Puríny sú kyselina močová, ktorá sa hromadí v krvi - ale prečo by to malo ovplyvňovať BCG?
„Keď sme sa pozreli hlbšie na to, aby sme tomu porozumeli, uvedomili sme si, že na začiatku mali [ľudia s cukrovkou] metabolický účinok, ktorý predtým nebol opísaný,“ vysvetľuje Faustman. "Ľudia s cukrovkou 1. typu používajú na energiu viac oxidačnej fosforylácie ako glykolýzy."
Oxidačná fosforylácia nepoužíva na palivo žiadny cukor v porovnaní s glykolýzou, ktorá využíva tony.
"Toto je porucha bielych krviniek," vysvetľuje Faustman. "Pozreli sme sa na lymfoidný systém u účastníkov predtým, ako začali s BCG, a tí neužívali veľa cukru na energiu." Potom sme sa postarali o BCG a glukóza bola teraz ich primárnym zdrojom energie. Liečba BCG obracala lymfoidný metabolizmus, aby sa stala regulátorom hladiny cukru v krvi. “
Pripomínajúc, že BCG je v skutočnosti živý, ale oslabený kmeň tuberkulózy, je známe, že keď sa u vás vyvinie tuberkulóza, prepína energetický metabolizmus rovnakým presným spôsobom.
„Naším najlepším výsledkom bol veľmi vysoký výsledok,“ hovorí Faustman z účastníkov. „Jeho A1C je na úrovni 5,5 percenta, inzulín si môže úplne vypnúť niekedy aj niekoľko mesiacov. Potom uvidí, ako mu znova začnú stúpať cukry v krvi, a vráti sa späť k malému množstvu inzulínu. “
Faustman dodáva, že napodiv, keď sa jeho hladina cukru v krvi začne zvyšovať, neprodukuje ketóny.
"Monitorujeme ketóny u všetkých našich účastníkov." Myslíme si, že dôvod, prečo nejde do ketoacidózy, je ten, že dráha, ktorá vedie k použitiu oxidačnej fosforylácie, začína hneď po výrobe ketónov. “
Ak BCG bráni procesu oxidačnej fosforylácie ako primárneho zdroja energie, ketóny sa tiež nevyskytujú.
„Na systémovej úrovni sme si uvedomili, že sme schopní zmeniť metabolizmus cukrov. Účastníci tiež majú menej nízkej hladiny cukru v krvi, pretože ich dávky inzulínu sa tak znížili. “
Faustman dodáva, že hoci vedia, že BCG môže znížiť hladinu A1C u človeka o 10 až 18 percent, neskúšali liečbu v extrémnejších prípadoch s A1C nad 10 percent.
"Toto je taká individuálna choroba." Môžu výsledky tejto liečby znamenať, že niektorí ľudia skončia iba pri užívaní bazálneho inzulínu, zatiaľ čo iní si môžu zvoliť inzulín iba pri jedle? Zatiaľ to nevieme, “hovorí.
Fáza II: Dnešný Faustmanov výskum
Faustman a jej tím dnes pokračujú v sledovaní pacientov, ktorí sa zúčastnili viacerých skúšok BCG v laboratóriu, vrátane 150 pacientov v dvojito zaslepenej klinickej štúdii fázy II, ktorá odštartovala v roku 2015. Odhadovaný termín ukončenia tejto štúdie na Stránka ClinicTrials.gov je júl 2023, čo je prekvapivo dlhá časová os.
„Staviame veľký a dobre kontrolovaný súbor údajov,“ vysvetľuje Faustman. "Až do schválenia FDA dúfame, že tento rok začneme pediatrický pokus s viacerými inštitúciami."
Dodnes tvrdí, že viac ako 236 pacientov bolo zapojených do BCG skúšok, ktoré boli buď ukončené alebo zaradené do štúdie, a 143 bolo liečených BCG.
Skeptici sa domnievajú, že Faustmanová možno bude ťahať nohy po dokončení procesov v ďalšom kole. A vzhľadom na spoločné vyhlásenie JDRF a ADA, v ktorom sa vyžaduje opatrnosť pri interpretácii jej výsledkov fázy I, sa niektorí domnievajú, že postavenie a podpora Faustmana by mohlo spôsobiť konflikt záujmov pre ďalších odborníkov v komunite, ktorých výskum je financovaný a podporovaný JDRF.
Ale kto vie? Toto potlačenie jej môže nakoniec pomôcť získať väčšiu podporu výskumnej komunity, nie na rozdiel od toho, čo sa stalo s revolučnou prácou Dr. Bernarda Fishera, ktorá spochybnila normy v liečbe rakoviny prsníka.
Rastúca popularita BCG v iných výskumoch
Medzitým pozoruhodne rastie popularita používania vakcíny BCG na liečbu iných stavov.
„Jednou z našich najväčších výziev nebolo iba to, že sme sa mali čo učiť o cukrovke 1. typu, mali sme sa čo učiť aj o BCG,“ vysvetľuje Faustman.
„V rámci globálnej koalície výskumníkov BCG sme zásadným spôsobom zmenili naše chápanie toho, ako BCG interaguje s imunitným systémom, ako dlho trvá, kým začne pracovať, a ako dlho vydrží,“ hovorí.
„Zavolám mi najmenej raz za mesiac od niekoho, kto pracuje na fibromyalgii, alergiách, autoimunite, Alzheimerovej chorobe a ďalších stavoch, ktoré by mohli mať prospech z BCG. Globálny záujem je predovšetkým v Európe a Austrálii. Existuje dokonca niekoľko veľmi zaujímavých súborov údajov, ktoré ukazujú, že správny kmeň BCG v správnom čase a poradí môže oddialiť nástup ochorenia a pravdepodobne zabrániť cukrovke 1. typu. “
Existuje tiež 22 globálnych štúdií, ktoré používajú BCG na prevenciu alebo zmiernenie dopadu COVID-19. Faustman vo svojej vlastnej práci podrobne uvádza výskumy BCG a COVID-19 a upozorňuje, že viaceré štúdie preukázali, že v oblastiach, kde sa vakcína BCG používa všeobecne, je menej prípadov COVID. Dr. Faustman je spoluriešiteľom v multicentrickom skúšaní BCG / COVID-19.
Samozrejme, s tým, ako stúpa popularita BCG a údaje sa neustále rozširujú, si Faustman našiel nových a zaujímavých spojencov, ako sú zdravotné poisťovne a veľkí zamestnávatelia, ktorí chápu hodnotu lacného zásahu s obmedzeným dávkovaním.
"Teraz som oveľa populárnejšia." Mám veľa nových priateľov! “ s pobavením berie na vedomie úľavu, ktorú v priebehu rokov ovládla.
"Záujem bol tiež o veľkú farmaceutiku, len nie toľko o BCG," hovorí Faustman. "Vedia, že sme identifikovali nový smer a začínajú uvažovať o nových spôsoboch útoku." Bude zaujímavé sledovať, s čím prídu. “
Pokiaľ ide o jej účastníkov skúšky, nikdy im nechýba stretnutie.
"Mám účastníkov, ktorí si prenajímajú obytné autá v Montane a jazdia do Bostonu, aby sa nemuseli obávať zásahu COVID-19 do ich schôdzok," hovorí s vďakou Faustman. „Všetci naši účastníci sú veľmi vzdelaní v oblasti svojich chorôb a sú vďační za účasť. Je to skutočné privilégium pre náš ošetrovateľský personál. “
Aj naďalej rastie záujem ostatných o T1D.
Faustman má dlhý čakací zoznam pacientov, ktorí by sa radi prihlásili do ďalšej štúdie - keby to bolo len také jednoduché.
"Všetci by sa mali zaregistrovať." Bulletin budete dostávať raz ročne s aktualizáciami a budete informovaní o nadchádzajúcich skúšobných príležitostiach.Ale naše pokusy sú veľmi úzke s konkrétnymi podrobnosťami o tom, ako dlho ste žili s typom 1 a ďalšími faktormi, ktoré znamenajú, že sa nemôže zúčastniť ktokoľvek, “vysvetľuje.
Ľudia s T1D môžu poslať e-mail na adresu [email protected], aby sa zaregistrovali a informovali o Faustmanovej práci.
Pokiaľ ide o kritikov, Faustman ich chce naďalej ignorovať.
„Objav je vždy rušivý proces,“ hovorí Faustman. "Nie som tu, aby som potvrdil, čo ľudia chcú vidieť."
